Эффективность и безопасность препарата Ксеомин при лечении постинсультной спастичности верхней конечности: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное многоцентровое исследование
Мышечная спастичность, возникающая после инсульта, зачастую влияет на повседневную жизнедеятельность, личную гигиену, на способность передвигаться и может вызывать боль и дискомфорт. Варианты фармакологической терапии включают антиспастические препараты системного действия и лечение с помощью химической денервации на основе использования спирта или ботулинического нейротоксина типа, А (BTX-A). Местный антиспастический эффект BTX-A имеет преимущество перед системными антиспастическими препаратами, которые, действуя неизбирательно, могут ослаблять не затронутые патологией мышцы и способны вызывать системные побочные эффекты.
Препарат Ксеомин, одобренный в ЕС и в ряде других стран для лечения блефароспазма и цервикальной дистонии, является новой формой ботулинического нейротоксина типа, А, не содержащей комплексных белков. Последнее выступает существенным преимуществом, так как учеными была доказана способность комплексных белков усиливать образование нейтрализующих антител.
Для проверки эффективности и безопасности внутримышечного введения Ксеомина было организовано многоцентровое, двойное слепое, рандомизированное плацебо-контролируемоеисследование. К участию в нем были допущены взрослые пациенты с инсультом в анамнезе (как минимум за 6 месяцев до включения в исследование), приведшим к местной спастичности сгибателей кисти или пальцев (подтвержденной наличием соответствующей клинической симптоматики и баллами > 2 по шкале Эшворта). Также было желательно наличие более 2 баллов по шкале оценки недееспособности (DAS) в одной из 4 областей (выбранной пациентом и исследователем в качестве основной цели терапии). Также разрешался прием антиспастических препаратов с мышечными релаксантами центрального действия и/или препаратов, содержащих бензодиазепин. Одобрялось соблюдение режимов физиотерапии и трудовой терапии, если они не изменялись за 2 недели до скрининга. Изменять лечение в ходе исследования было запрещено.
Оценка эффективности
Главным показателем исхода был анализ реакции на лечение через 4 недели. Реакцией на лечение считалось улучшение (снижение) не менее чем на 1 балл от начального уровня по шкале Эшворта для сгибателей кисти. Улучшения более чем на 1 балл на различных этапах лечения и на разных пролеченных группах мышц оценивались как вторичные показатели эффективности. Степень функциональных отклонений оценивалась по личной гигиене пациента, положению конечностей и болезненности. Для этого использовалась шкала DAS. Общая оценка эффективности проводилась исследователем, пациентом и его опекуном с помощью 4-балльной шкалы. Влияние спастичности верхней конечности на трудность ухода за больным оценивалась по шкале нагрузки на опекуна (Carer Burden Scale). Трудности при выполнении заданий оценивались опекунами по шкале от 0 (без трудностей) до 4 (невозможно выполнить задание) в начале исследования, через 4 недели, 12 недель и в ходе заключительного визита.
Оценка безопасности
Стандартная оценка безопасности проводилась с использованием традиционных процедур. Образцы крови, собранные до, в течение и после лечения исследовались на наличие антител с помощью иммунофлуоресцентного анализа (ИФА). При положительном результате ИФА, образец крови исследовали ex vivo на мышах путем проведения гемидиафрагмальной пробы.
Пациенты распределялись рандомизированно в две группы: группу получавших препарат Ксеомин и группу получавших плацебо. Препарат вводился внутримышечно, его дозировка соответствовала рекомендациям Группы исследования спастичности WE MOVE (Таблица 1) и не превышала 400 единиц. Лечение сгибателей кисти и пальцев было обязательным. Другие группы мышц верхней конечности подвергались лечению в зависимости от клинической необходимости. Последующее наблюдение пациентов осуществляли в ходе периода двойного слепого исследования в течение 20 недель с контрольными посещениями через каждые 2–4 недели.
Дозировка (в единицах), назначаемая для внутримышечного введения
| Клиническая симптом Мышца |
Единиц |
|---|---|
| Рука, согнутая в запястье | 90 |
| Лучевой сгибатель кисти | 50 |
| Локтевой сгибатель кисти | 40 |
| Сжатый кулак | 80 |
| Поверхностный сгибатель пальцев | 40 |
| Глубокий сгибатель пальцев | 40 |
| Рука, согнутая в локте | 130-190 |
| Плечелучевая | 60 |
| Бицепс | 80 |
| Плечевая | 50 |
| Пронированное предплечье | 25-65 |
| Квадратный пронатор | 25 |
| Круглый пронатор | 40 |
| Большой палец, приведенный к ладони | 10-40 |
| Длинный сгибатель большого пальца | 20 |
| Мышца, приводящая большой палец | 10 |
| Короткий сгибатель большого пальца/мышца, противопоставляющая большой палец |
10 |
75 пациентов были включены в группу плацебо и 73 — в группу лечения Ксеомином. По демографическим показателям и основным характеристикам на момент начала исследования значимых различий между группами, принимавшими Ксеомин и плацебо, не было.
Результаты
Шкала Эшворта
Ксеомин был эффективен в снижении мышечного тонуса сгибателей кисти, пальцев, локтя и большого пальца, а также пронаторов предплечья. К моменту заключительного визита положительное воздействие терапии фиксировалось среди пациентов, леченных препаратом Ксеомин, значимо чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо. К 4-й неделе различие было статистически значимым для всех пролеченных групп мышц.
Шкала оценки недееспособности
В популяции пациентов наиболее часто выбираемыми целями лечения были одевание (60 пациентов, 40,5%) и положение конечности (54 пациента, 36,5%). В обеих группах примерно равное число пациентов выбрало каждую из двух основных целей терапии.
Улучшение по сравнению с начальным уровнем в достижении основной цели терапии наблюдалось на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях со значительными различиями в пользу Ксеомина (p<0,005). Кроме изменений в выбранной цели терапии, значительное превосходство над плацебо также наблюдалось по каждой конкретной сфере жизнедеятельности, оцененной по DAS. Статистически значимое превосходство Ксеомина над плацебо в сферах жизнедеятельности, оцененных по DAS, было следующим: гигиена (2-я, 4-я и 8-я недели), одевание (2-я неделя), положение конечности (2-я, 4-я и 8-я недели) и боль (2-я и 4-я недели).
Шкала оценки нагрузки на опекуна
Среди задач лица, осуществляющего уход за пациентом, значительное улучшение по сравнению с плацебо было отмечено при «продевании пораженной руки через рукав» и «мытье ладони пораженной руки».
Общая оценка пользы лечения
Эффективность Ксеомина была оценена пациентами, ухаживающими лицами и врачами как очень хорошая или хорошая в значительно большем количестве в группе, принимавшей Ксеомин, чем в группе, получавшей плацебо. Общая оценка эффективности была хорошей или очень хорошей у 48 пациентов (65,8%) в группе, принимавшей Ксеомин, по сравнению с 23 пациентами в группе, получавшей плацебо (30,7%).
Оценка безопасности
Число случаев нежелательных явлений было одинаково в обеих группах (среди принимавших Ксеомин такие случаи отмечены у 20 пациентов, среди принимавших плацебо — 17). У большинства пациентов нежелательные явления были обратимыми и слабой интенсивности (диарея, гипергликемия, головная боль). Ни у кого из пациентов не наблюдалось положительной реакции на нейтрализующие антитела при их определении в диафрагме мыши.
Заключение
Ксеомин эффективен и безопасен для лечения постинсультной спастичности верхней конечности в дозировках до 435 единиц. Лечение препаратом Ксеомин вызывало улучшение в показателях по шкале оценки недееспособности, уменьшение нагрузки на ухаживающее лицо и снижение мышечного тонуса. Ни у одного из пациентов в этом исследовании не выработались нейтрализующие антитела.